挑战致命脑瘤：基因疗法、CAR-T、DC疫苗、PD-1同台竞技，到底谁「更胜一筹」丨医麦精品汇

今天是2017年11月21日

农历十月初四

医麦客：为脑瘤患者提供更多治疗选择

2017年11月21日/医麦客 eMedClub/--胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤中恶性程度最高的致命脑癌，超过75%的患者在五年内都会死亡，其中对于最常见的儿童胶质瘤，这个数字甚至可以超过99％！即使患者采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然少于15个月。在经过手术、放疗和化疗后，70%的患者的肿瘤会进一步扩散，同时伴有认知能力下降和中风等副作用。

而复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者的中位总生存期(mOS)为6-7个月，替莫唑胺、贝伐单抗或挽救性化疗失败的患者，总生存期OS仅为3-5个月。面对如此触目惊心的数字，除了标准的手术、化疗、放疗外，患者迫切需要安全有效的治疗方式！

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Ad-RTS-hIL-12基因疗法

近日，以新型免疫疗法开发见长的肿瘤医药公司ZIOPHARM在第22届美国神经肿瘤学会(SNO)上宣布了一项积极的临床研究结果，其基因治疗明星候选药物Ad-RTS-hIL-12 + veledimex在针对复发性胶质母细胞瘤(rGBM)的I期临床试验中生存获益成绩理想，公司股价当天上涨13%。在此之前，FDA已经授予了“注射Ad-RTS-hIL-12+口服veledimex”治疗胶质瘤的孤儿药资格。

作用机制(图片来源 ZIOPHARM)

其中Ad-RTS-hIL-12是一种腺病毒载体，通过单次瘤内注射并被工程化以表达hIL-12，而hIL-12已经被证实是刺激靶向的抗肿瘤免疫应答的强大细胞因子。hIL-12的表达受RheoSwitch治疗系统(RTS)的控制，通过口服小分子veledimex(一种已被证明可穿过血脑屏障的激活剂配体)调控。

RheoSwitch Therapeutic System(图片来源 ZIOPHARM)

最新的临床数据截止至2017年10月18日，平均随访时间长达11.1个月，接受Ad-RTS-hIL-12 +20mg veledimex(n = 15)治疗的患者的中位总生存期(mOS)为12.5个月。相比较历史对照中，rGBM患者的5到8个月的存活时间要显著获益。此外，在平均11.1个月的随访时间中，接受小剂量类固醇治疗的4例rGBM患者，可维持100％的生存率。磁共振成像(MRI)的集中检查显示，部分患者的脑肿瘤缩小，证明了该基因疗法的抗肿瘤有效性。

中位总生存期为12.5个月(图片来源 ZIOPHARM)

治疗的前15天内给予≤10mg的地塞米松时，总体生存期改善(图片来源 ZIOPHARM)

ZIOPHARM的首席医疗官Francois Lebel博士还介绍了hIL-12的肿瘤内产生与患者总体存活相关联的数据：

Francois Lebel(图片来源 ZIOPHARM)

▪ 在完成veledimex的治疗后，三个患者活检组织中的免疫组织化学分析证明IL-12在rGBM肿瘤内激活和维持免疫应答

▪ rGBM病变的三个活组织检查均证实了rGBM内广泛渗入CD8+ T细胞的抗肿瘤应答

▪ 活组织检查均显示持续(大于4个月)的IFN-γ产生，这是一种对于在肿瘤微环境中武装免疫反应至关重要的细胞因子

在病毒注射后14 - 28天，外周血中CD8 +/ FOXP3持续显示与生存的相关性：20、30、40mg队列(图片来源 ZIOPHARM)

▪ 循环杀伤细胞CD8 + T细胞与抑制性FOXP3 +T细胞的比例与生存获益相关

▪ 在活组织检查的时候，IFN-γ在血液中是无法检测到的，这进一步证明了靶向应答

图片来源 ZIOPHARM

▪ 在所有活检中PD-1和PD-L1的表达水平均上调，这表明Ad-RTS-hIL-12+ veledimex与免疫检查点抑制剂组合具有潜在的协同作用

▪ Ad-RTS-hIL-12+ veledimex的治疗方案是安全的、且耐受性良好，所发生的不良事件(AE)均为可预测和可逆的，神经AEs相对温且短暂，并且没有发生与治疗相关的死亡事件。

Antonio Chiocca(图片来源 bostonherald.com)

基于以上研究结果，哈佛医学院神经外科的Antonio Chiocca博士表示：“患者中位总生存期有希望的延长，进一步验证了控制IL-12可以安全地使人体自身的免疫系统产生针对rGBM的T细胞反应。我们很高兴看到越来越多的证据表明靶向、局部的免疫反应会使脑肿瘤变为“热肿瘤”以及这种免疫疗法对患者的生存有何帮助。”

图片来源 ZIOPHARM

另外，Stewart Goldman博士介绍了“Ad-RTS-hIL-12联合Veledimex针儿童脑肿瘤的I期临床研究”。在此之前，该公司已经宣布了第一例患者接受了此项开放标签研究，旨在评估单次瘤内注射Ad-RTS-hIL-12加veledimex治疗儿童脑瘤的安全性和耐受性。

针对GBM的研发管线(图片来源 ZIOPHARM)

Lebel博士表示：“肿瘤内注射Ad-RTS-hIL-12加上口服veledimex的治疗方案，其安全性和耐受性已经得到了验证。目前，总体存活结果的持久性以及持续免疫激活的强有力证据都支持我们为复发性胶质母细胞瘤患者提供新型治疗方式。我们将继续与监管机构和研究负责人合作，在年底之前启动Ad-RTS-hIL-12 + veledimex的关键性研究。此外，免疫组织化学分析揭示了广泛和持续的脑肿瘤内免疫细胞浸润和上调的免疫检查点生物标记物，这将支持我们今年开始Ad-RTS-hIL-12+ veledimex + anti-PD-1 药物的研究。

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EGFRvIII CAR-T疗法

2017年7月20日，宾夕法尼亚大学和诺华合作开发的针对胶质母细胞瘤(GBM)的靶向EGFRvIII的CAR-T疗法，在Donald M. O'Rourke博士领导的最新的一项临床试验中(NCT02209376)，成功地跨越了血脑屏障到达脑部肿瘤，同时也显示出了该疗法的安全性。(约30%的GBM是EGFRVIII高表达的，而且EGFRvIII表达被认为与较差的预后相关)

CART-EGFRvIII(图片来源 curetoday.com)

这项CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治疗的10名严重的顽固性复发性GBM患者的全部结果。这些患者已经接受CAR-T细胞的单次输注，其中三名患者在CAR-T治疗后未接受手术治疗，三名患者分别在输液后34、55或104天进行了晚期手术，其余四名早期手术患者则具有明显的症状进展，并且接受了CAR-T输注的联合治疗。

CART-EGFRvIII对两名受试者的放射学和/或病理学评估的影响(图片来源 Science)

在治疗后不久接受手术的患者的肿瘤测试中发现，CAR-T细胞输注后的前两周内CART-EGFRvIII细胞和活化迹象，并且在所有接受CAR-T治疗的患者的血液中也发现循环CAR-T细胞。两周后，血液中CART-EGFRvIII细胞的水平开始下降，一个月后已经检测不到了。同时，接受手术治疗的5名患者的肿瘤也显示出较低水平的靶抗原EGFRvIII。

作为I期研究，该试验的主要终点是安全性，并不是疗效，当然也不可能确定CART-EGFRvIII治疗的明确临床益处。然而，在18个月的随访中发现，其中一名患者获得了疾病稳定的情况，并且当研究数据公布时仍然存活。另有两名患者也幸存下来，但疾病出现了进展。其余7例患者生存时间则长于根据治疗史和多灶性肿瘤复发预测的时间。

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IL13Rα2-CAR T 疗法

2016年12月29日，一项发表在临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》上的研究表明：先前仅能用来治疗血液肿瘤的 CAR-T疗法在一名胶质母细胞瘤合并脊柱转移患者体内成功消灭了所有的实体肿瘤。而且这是CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得重大突破！

这项临床试验(NCT02208362)在City of Hope癌症中心进行，所使用的IL13Rα2-CAR T细胞产品(MB-101)是和Mustang Bio公司合作开发的。

Richard Grady(图片来源 nationalrighttolifenews.org)

接受治疗的是一名50岁的男性患者Richard Grady，他患的是复发性多灶胶质母细胞瘤，在此之前，他接受过肿瘤切除以及化/放疗。患者脑内共有5个肿瘤灶，分别称之为 T1、T2、T3、T4、T5。其中T2、T3在之前接受过不完全切除，而在这次的治疗开始后，它们的附近又出现了两个肿瘤T6、T7。

图片来源 NEJM

在此次试验中，患者接受了IL13Rα2-CAR T疗法的治疗，而IL13Rα2这个靶点是首次在CAR-T研究中出现。但更值得注意的是，研究人员采用的是脑室内注射的方法，注射点位于T1附近，第一次的治疗持续了6周时间，肿瘤虽然没有变大，但仍然存在，而T4、T5、T6、T7四个肿瘤灶都有了小幅的增长。同时研究人员发现了患者的肿瘤出现了脊柱转移。

在第二次治疗中，研究人员在右侧脑室进行了10次注射。注射进行到第3次(第133天)后，患者脑内和脊柱内的所有肿瘤都变小了！在第5次注射(第190天)后，部分肿瘤消失了，剩下一部分减小了77%。在剩下的5次注射结束后，研究人员发现，患者体内的肿瘤全都消失了！在经过严格检查后，在患者体内都没有发现肿瘤的迹象。而且在治疗中几乎没有出现什么严重的副作用。

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CD70  CAR-T疗法

2017年8月，发表在《Neuro-oncology》和《International Journal of Cancer》期刊上的两篇论文表明，佛罗里达大学的研究人员采用靶向CD70的CAR-T疗法，在人类癌细胞和动物模型的实验过程中产生了强烈的抗肿瘤反应。

黄建平(图片来源 ufl.edu)

作为这两项研究的第一作者，佛罗里达大学神经外科的黄建平博士说：“我们认为这一发现显示出了免疫疗法的巨大潜力，并且使胶质母细胞瘤的治疗有了新的希望。”

在胶质瘤模型中，mCAR-T细胞诱导完全反应并延长存活时间(图片来源 IJC)

在用CAR-T细胞治疗的一组小鼠模型中也取得了成功，38％的小鼠肿瘤完全消除，其他小鼠的生存期也得到了显着延长。与此同时，研究人员表示，实验中并没有发现副作用，表明该治疗方式既有效又安全。

研究的最终目标当然是将该疗法转化到临床应用上去，所以接下来，黄建平博士将会带领其团队共同研究CAR-T治疗结合其他抗肿瘤疗法的效果。她表示，小鼠模型的初步数据显示，局部放射可以改善CAR-T细胞的归巢和抗肿瘤活性。

黄博士指出，约35％的新诊断的胶质母细胞瘤患者和更高百分比的复发性肿瘤患者携带CD70。所以以CD70为靶点进行靶向免疫治疗，势必成为未来胶质瘤治疗领域革命性的突破。

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DC疫苗联合替莫唑胺

2017年4月14日，一项针对11例胶质母细胞瘤患者的Ⅰ期临床研究发现，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的联合治疗后，其生存期超过了五年，而这种结果相当罕见的，相关试验结果发表在《Clinical Cancer Research》期刊上。

Kristen Batich

该研究的主导者，Duke 癌症研究所的Kristen Batich博士说：“虽然该试验的研究规模很小，但结果令人惊奇。如果疫苗和更激烈的化疗给药方案相结合，可能会进一步促进联合用药的效果。”

Batich及其同事，包括Duke研究所的神经外科主任JohnSampson博士，把11例患者作为一个单臂研究进一步测试了在树突状细胞疫苗(选择性靶向于巨细胞病毒(CMV))治疗后使用剂量加大的替莫唑胺的试验的安全性。CMV蛋白在胶质母细胞瘤中非常丰富，但在周围脑细胞中并不存在。在先前开展的临床试验中，研究人员使用树突状细胞疫苗来诱导T细胞攻击肿瘤细胞，他们的数据表明，当被免疫系统助推器活化时疫苗效力会进一步增强。在一个独立的临床试验中发现，高于标准剂量的替莫唑胺结合免疫刺激因子，也能活化免疫系统，从而增强对不同疫苗目标的响应。

而当病人的淋巴细胞耗尽时，正是引入疫苗治疗的最佳时机。通过给免疫系统下达行军命令，整合资源集中攻击肿瘤，该疗法显著延缓了患者的肿瘤进展。通常，胶质母细胞瘤肿瘤会在标准治疗后八个月时重新开始生长，但该研究中的参与者，复发发生的中位期是25个月。

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PD-1抑制剂联合疗法

图片来源 Inovio

当地时间2017年11月1日，Inovio Pharmaceuticals公司宣布开始针对新确诊的胶质母细胞瘤(GBM)患者的一项1b/2a期免疫肿瘤学试验，旨在评估Regeneron的PD-1抑制剂cemiplimab与该公司的INO-5401及INO-9012联合用药的效果。

其中，INO-5401是编码多种抗原的T细胞活化免疫治疗，INO-9012是编码白介素-12(IL-12)的免疫激动剂。

cemiplimab(REGN2810)则是由赛诺菲(Sanofi)与Regeneron两家公司合作研发的一款PD-1抑制剂，2017年9月，美国FDA已经授予了cemiplimab突破性疗法认定，适用于转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)和具有局部晚期、不可切除的CSCC的成人患者。并且FDA已经为其颁发了快速通道资格，两家公司计划于2018年初为cemiplimab提交生物制剂许可申请。

这项cemiplimab、INO-5401及INO-9012联合用药的开放性临床试验包括50名患者，将在美国的大约30个地点进行，试验的主要终点为安全性以及耐受性。此外，该研究还将评估联合用药对免疫功能的影响、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

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结语

虽然，新药研发类似于一把“豪赌”，面临着周期长、成本高、风险大等诸多不确定因素。是否能攻克脑癌我们现在还不能下结论，但越来越多新的治疗方案能延长患者的生命、提高生活质量。我们还是要报以希望，也许转机就在下一刻。所以，基因疗法、CAR-T、DC疫苗以及PD-1联合治疗，你更看好哪一个？

参考出处：

http://www.ziopharm.com/pipeline/presentations-publications

https://seekingalpha.com/news/3313429-ziopharms-gene-therapy-candidate-ad-rts-hilminus-12-shows-positive-effect-treatment-resistant

http://ir.ziopharm.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1049290

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